Nenhum outro tema aparece com mais frequência nas obras tardias de El Greco do que São Francisco, mas São Francisco com o Irmão Leão se destaca por sua rara intimidade. Ao contrário dos grandes altares ou visões solitárias do santo, aqui o pintor nos traz a um momento silencioso de companheirismo, um tema que ele revisitava em pelo menos três versões conhecidas. As origens precisas da pintura são incertas; nenhuma comissão ou patrono é registrado, mas sua composição sugere que foi feita para devoção privada.

Os estudiosos debatem há muito tempo se a figura ajoelhada é realmente o Irmão Leão, o companheiro mais próximo de São Francisco, ou simplesmente um frade anônimo, adicionando uma camada de mistério à cena. A pintura captura São Francisco em um êxtase de oração, com as mãos firmemente unidas em torno de um crânio, um símbolo tradicional de mortalidade e penitência, enquanto o Irmão Leão se ajoelha ao seu lado, com a cabeça baixa em humilde apoio. A luz corta a escuridão, iluminando o rosto magro de Francisco e os ásperos pregas de seu hábito, atraindo o olhar do espectador para a luta espiritual do santo. A paisagem rochosa atrás deles, pintada no estilo característico em espiral de El Greco, sugere a solidão do Monte La Verna, onde Francisco recebeu os estigmas.

Em contraste com o sereno São Francisco no Deserto de Giovanni Bellini, a visão de El Greco está carregada de energia inquieta e tensão psicológica, enfatizando a agitação interna do santo em vez do milagre exterior. A história física de São Francisco com o Irmão Leão é menos documentada do que algumas das comissões mais grandiosas de El Greco, e seu meio permanece incerto; possivelmente óleo sobre tela, como muitas de suas obras devocionais. Provavelmente se originou em Toledo, onde o artista passou as últimas décadas de sua vida, refinando sua mistura única de cor veneziana e misticismo espanhol. Ao longo dos séculos, versões desta composição surgiram em coleções públicas e privadas, atestando sua popularidade e a fascinação duradoura pela humildade franciscana.

Hoje, esta pintura é reconhecida como um testemunho do estilo tardio de El Greco, marcado por formas alongadas e intensidade espiritual, e se apresenta como um contraponto silencioso aos altares mais dramáticos do mesmo período.