Nessun altro soggetto appare così frequentemente nelle opere tarde di El Greco come San Francesco, ma San Francesco con il Fratello Leone si distingue per la sua rara intimità. A differenza dei grandi altari o delle visioni solitarie del santo, qui il pittore ci porta in un momento silenzioso di compagnia, un tema a cui è tornato in almeno tre versioni conosciute. Le origini precise del dipinto sono incerte; non è registrata alcuna commissione o mecenate, ma la sua composizione suggerisce che fosse destinato alla devozione privata.

Gli studiosi hanno a lungo dibattuto se la figura inginocchiata sia davvero il Fratello Leone, il più stretto compagno di San Francesco, o semplicemente un frate anonimo, aggiungendo uno strato di mistero alla scena. Il dipinto cattura San Francesco in un'estasi di preghiera, con le mani strette attorno a un teschio, un simbolo tradizionale di mortalità e penitenza, mentre il Fratello Leone si inginocchia al suo fianco, con la testa chinata in umile sostegno. La luce taglia attraverso l'oscurità, illuminando il volto emaciato di Francesco e le pieghe ruvide del suo abito, attirando lo sguardo dello spettatore sulla lotta spirituale del santo. Il paesaggio roccioso dietro di loro, dipinto nello stile vorticoso caratteristico di El Greco, suggerisce la solitudine del Monte La Verna, dove Francesco ricevette le stigmate.

In contrasto con il sereno San Francesco nel deserto di Giovanni Bellini, la visione di El Greco è carica di energia inquieta e tensione psicologica, enfatizzando il tormento interiore del santo piuttosto che il miracolo esteriore. La storia fisica di San Francesco con il Fratello Leone è meno documentata rispetto ad alcune delle commissioni più grandiose di El Greco, e il suo medium rimane incerto; probabilmente olio su tela, come molte delle sue opere devozionali. Probabilmente ha avuto origine a Toledo, dove l'artista trascorse gli ultimi decenni della sua vita, affinando la sua unica miscela di colore veneziano e misticismo spagnolo. Nel corso dei secoli, versioni di questa composizione sono emerse in collezioni pubbliche e private, attestando la sua popolarità e la continua fascinazione per l'umiltà francescana.

Oggi, questo dipinto è riconosciuto come una testimonianza dello stile tardivo di El Greco, caratterizzato da forme allungate e intensità spirituale, e si erge come un silenzioso contrappunto agli altari più drammatici dello stesso periodo.