Quando El Greco pintou São João Evangelista e São Francisco por volta de 1600, ele estava no auge de sua fama em Toledo, no entanto, as identidades do patrono original e o primeiro destino da pintura permanecem um mistério. O que é certo é que esta combinação de santos—rara para o período—gerou debates entre os estudiosos, que observam que El Greco retornou a essas figuras repetidamente ao longo de sua carreira, muitas vezes explorando sua afinidade espiritual. Alguns sugerem que a obra foi destinada à devoção privada, dada sua escala íntima e seu clima meditativo, em vez de ser um grande comissionamento para uma igreja. No coração da pintura, El Greco escolhe reunir São João, o discípulo amado, e São Francisco, o fundador da ordem franciscana, em um momento de comunhão silenciosa.

São João, jovem e contemplativo, segura seu atributo, o cálice, uma referência à lenda de sua sobrevivência após beber vinho envenenado. Ao seu lado, São Francisco, magro e humilde, exibe os estigmas em suas mãos, as feridas milagrosas de Cristo. As formas alongadas e a drapeada em espiral, marcas do estilo tardio de El Greco, atraem o olhar do espectador para cima, sugerindo uma visão compartilhada ou êxtase.

Ao contrário dos santos ancorados e terrenos de Caravaggio, as figuras de El Greco parecem flutuar entre mundos, seus rostos iluminados por um brilho sobrenatural. A procedência precisa da pintura é incerta, mas é típica das obras devocionais que El Greco produziu para a elite religiosa de Toledo no início do século XVII. Ao longo dos séculos, a obra passou por coleções privadas, sua atribuição sendo ocasionalmente questionada devido às muitas versões e cópias produzidas por El Greco e seu ateliê. Hoje, São João Evangelista e São Francisco se destaca como um testemunho da visão única do artista na virada do século, quando seu estilo maduro—marcado por cores ousadas, formas alongadas e intensidade espiritual—estava plenamente formado e profundamente influente na pintura espanhola posterior.