Quando El Greco dipinse San Giovanni Evangelista e San Francesco intorno al 1600, era al culmine della sua fama a Toledo, ma le identità del committente originale e la prima destinazione del dipinto rimangono un mistero. Ciò che è certo è che questa accoppiata di santi—rara per l'epoca—ha suscitato dibattiti tra gli studiosi, che notano che El Greco è tornato a queste figure ripetutamente nel corso della sua carriera, esplorando spesso la loro affinità spirituale. Alcuni suggeriscono che l'opera fosse destinata alla devozione privata, data la sua scala intima e l'atmosfera meditativa, piuttosto che per un grande incarico ecclesiastico. Al centro del dipinto, El Greco sceglie di riunire San Giovanni, il discepolo amato, e San Francesco, il fondatore dell'ordine francescano, in un momento di comunione silenziosa.

San Giovanni, giovane e contemplativo, tiene il suo attributo, il calice, un riferimento alla leggenda della sua sopravvivenza dopo aver bevuto vino avvelenato. Accanto a lui, San Francesco, magro e umile, mostra le stigmate sulle sue mani, le ferite miracolose di Cristo. Le forme allungate e i drappeggi vorticosi, tratti distintivi dello stile tardo di El Greco, attirano lo sguardo dello spettatore verso l'alto, suggerendo una visione condivisa o estasi.

A differenza dei santi ancorati e terreni di Caravaggio, le figure di El Greco sembrano fluttuare tra i mondi, i loro volti illuminati da un bagliore soprannaturale. La provenienza precisa del dipinto è incerta, ma è tipica delle opere devozionali che El Greco produsse per l'élite religiosa di Toledo all'inizio del XVII secolo. Nel corso dei secoli, l'opera è passata attraverso collezioni private, la sua attribuzione è stata occasionalmente messa in discussione a causa delle numerose versioni e copie prodotte da El Greco e dal suo laboratorio. Oggi, San Giovanni Evangelista e San Francesco si erge come un testimone della visione unica dell'artista al cambio di secolo, quando il suo stile maturo—caratterizzato da colori audaci, forme allungate e intensità spirituale—era completamente formato e profondamente influente sulla pittura spagnola successiva.