Wenige Künstler haben sich so obsessiv mit der Figur des heiligen Hieronymus beschäftigt wie El Greco. Es sind mindestens sechs Versionen von Heiliger Hieronymus aus seiner Hand bekannt, die jeweils den Charakter des Heiligen durch wechselnde Gesten, Kostüme und Stimmungen erkunden. Diese Wiederholung war nicht bloße Gewohnheit; sie spiegelt sowohl die Beliebtheit des Themas im spät-16.

Jahrhundert Spanien als auch El Grecos eigene Faszination für den Gelehrten-Heiligen als Symbol für spirituelles und intellektuelles Streben wider. Das Datum des Gemäldes und der ursprüngliche Mäzen bleiben ungewiss, was seiner Reise durch die Jahrhunderte eine zusätzliche Schicht von Geheimnissen verleiht. El Greco wählt, den heiligen Hieronymus im Akt der Kontemplation zu zeigen, gefangen zwischen der Welt der Bücher und der Welt des Geistes. Der Heilige, in ein rotes Gewand eines Kardinals gehüllt, das gegen den dunklen Hintergrund leuchtet, richtet seinen Blick nach oben, eine Hand auf einer offenen Bibel ruhend, die andere eine Stein haltend — ein traditionelles Zeichen der Buße.

Die verlängerte Figur und das flackernde Licht sind Markenzeichen von El Grecos spätem Stil, das der Szene ein Gefühl von unruhiger Energie verleiht. Im Gegensatz zu den ruhigen, geordneten Kompositionen von Dürer oder Leonardo scheint El Grecos Hieronymus in innerem Kampf zu brennen, sein Körper sich zu winden, als wäre er in einem Moment der Offenbarung gefangen. Die genauen Ursprünge dieses speziellen Heiligen Hieronymus sind unklar, wie es oft bei El Grecos wiederholten Darstellungen beliebter Heiligen der Fall ist. Gemälde von Hieronymus waren bei spanischen Geistlichen und Humanisten sehr gefragt, die in dem Heiligen ein Modell gelehrter Frömmigkeit sahen.

Im Laufe der Jahrhunderte sind Versionen dieses Werkes durch private Sammlungen und Kirchenschätze gewandert, manchmal falsch zugeordnet oder mit Atelierkopien verwechselt. Heute bietet jeder überlebende Heilige Hieronymus von El Greco einen Einblick in die späte Periode des Künstlers, als seine kräftigen Farben und ausdrucksvollen Formen ihn von seinen Zeitgenossen abgrenzten und seinen Ruf als einzigartige Stimme der späten Renaissance festigten.