Peu d'artistes ont abordé la figure de Saint Jérôme avec autant d'obsession que El Greco. Au moins six versions de Saint Jérôme de sa main sont connues, chacune explorant le caractère du saint à travers des gestes, des costumes et des humeurs changeants. Cette répétition n'était pas une simple habitude ; elle reflète à la fois la popularité du sujet dans l'Espagne de la fin du XVIe siècle et la fascination de El Greco pour le saint érudit en tant que symbole de la quête spirituelle et intellectuelle.

La date de la peinture et le patron original demeurent incertains, ajoutant une couche de mystère à son parcours à travers les siècles. El Greco choisit de montrer Saint Jérôme en pleine contemplation, pris entre le monde des livres et le monde de l'esprit. Le saint, drapé dans une robe rouge de cardinal qui brille contre le fond sombre, lève les yeux, une main reposant sur une Bible ouverte, l'autre serrant une pierre — un signe traditionnel de pénitence. La figure allongée et la lumière vacillante sont des caractéristiques du style tardif de El Greco, conférant à la scène une sensation d'énergie agitée.

Contrairement aux compositions sereines et ordonnées de Dürer ou Leonardo, le Jérôme de El Greco semble en proie à une lutte intérieure, son corps se tordant comme s'il était pris dans un moment de révélation. Les origines précises de ce Saint Jérôme particulier sont floues, comme c'est souvent le cas avec les traitements répétés de El Greco sur des saints populaires. Les peintures de Jérôme étaient très demandées parmi les ecclésiastiques et les humanistes espagnols, qui voyaient en lui un modèle de piété érudite. Au fil des siècles, des versions de cette œuvre ont circulé dans des collections privées et des trésors d'église, parfois mal attribuées ou confondues avec des copies d'atelier.

Aujourd'hui, chaque Saint Jérôme survivant de El Greco offre un aperçu de la période tardive de l'artiste, lorsque ses couleurs audacieuses et ses formes expressives le distinguaient de ses contemporains et établissaient sa réputation comme une voix singulière à la fin de la Renaissance.