Poucos artistas retornaram à figura de São Jerônimo com tanta obsessão quanto El Greco. Conhecem-se pelo menos seis versões de São Jerônimo de sua autoria, cada uma explorando o caráter do santo por meio de gestos, trajes e humores em mudança. Essa repetição não foi mera rotina; reflete tanto a popularidade do tema na Espanha do final do século XVI quanto a própria fascinação de El Greco pelo santo erudito como símbolo da busca espiritual e intelectual.

A data da pintura e o patrono original permanecem incertos, acrescentando uma camada de mistério à sua jornada através dos séculos. El Greco opta por mostrar São Jerônimo em ato de contemplação, preso entre o mundo dos livros e o mundo do espírito. O santo, envolto em uma túnica vermelha de cardeal que brilha contra o fundo escuro, dirige seu olhar para cima, com uma mão apoiada em uma Bíblia aberta e a outra segurando uma pedra — um sinal tradicional de penitência. A figura alongada e a luz cintilante são marcas do estilo tardio de El Greco, conferindo à cena uma sensação de energia inquieta.

Ao contrário das composições serenas e ordenadas de Dürer ou Leonardo, o Jerônimo de El Greco parece estar em chamas com uma luta interna, seu corpo se contorcendo como se estivesse preso em um momento de revelação. As origens precisas deste particular São Jerônimo são incertas, como costuma acontecer com os tratamentos repetidos de El Greco sobre santos populares. Pinturas de Jerônimo eram muito procuradas entre eclesiásticos e humanistas espanhóis, que viam no santo um modelo de piedade erudita. Ao longo dos séculos, versões desta obra passaram por coleções privadas e tesouros de igrejas, às vezes mal atribuídas ou confundidas com cópias de estúdio.

Hoje, cada São Jerônimo sobrevivente de El Greco oferece uma janela para o período tardio do artista, quando suas cores ousadas e formas expressivas o destacaram de seus contemporâneos e estabeleceram sua reputação como uma voz singular no tardio Renascimento.