No menos de seis versiones de San Francisco en Meditación de El Greco se conocen, cada una con sutiles variaciones, testimonio de la fascinación duradera que este tema tuvo tanto para el artista como para los patronos en la España del siglo XVII. La proliferación de estas imágenes ha desconcertado a los estudiosos durante mucho tiempo: ¿fueron encargos privados para individuos devotos, o El Greco regresó repetidamente a este tema como una meditación personal? La respuesta sigue siendo elusiva, pero la repetición habla de la resonancia de la pintura en un período marcado por la reforma espiritual y el culto a los santos. El momento que elige El Greco es uno de comunión solitaria: San Francisco, vestido con su áspero hábito, mira hacia abajo, con las manos fuertemente unidas alrededor de un cráneo, un símbolo de mortalidad y la renuncia a los deseos terrenales. La luz esculpe las características demacradas del santo desde la oscuridad, iluminando su devoción ascética y la intensidad de su vida interior.

El fondo es escaso, el mundo se aleja, de modo que solo quedan Francisco y su contemplación. A diferencia de los santos más corpóreos de Caravaggio, el Francisco de El Greco es alargado, casi ingrávido, su anhelo espiritual se hace visible en la forma estirada y el pincelado titilante. El cráneo, el cinturón de cuerda y los pies descalzos hablan de los ideales franciscanos de pobreza y humildad. Los orígenes precisos de esta versión en particular son inciertos, ya que no han sobrevivido registros de su encargo.

Sin embargo, fue pintada durante la última década de El Greco en Toledo, un período en el que su taller produjo numerosas imágenes devocionales para capillas privadas y coleccionistas. Con el tiempo, la pintura ha pasado por diversas manos, a veces mal atribuida debido al número de obras similares y copias de taller. Hoy en día, se erige como un testimonio de la visión única de El Greco en la encrucijada del Renacimiento y el Manierismo, su intensidad inquietante no disminuida por los siglos.