Non meno di sei versioni di San Francesco in Meditazione di El Greco sono conosciute, ognuna con sottili variazioni, testimoniando il fascino duraturo che questo soggetto ha esercitato sia sull'artista che sui mecenati nella Spagna del primo Seicento. La proliferazione di queste immagini ha a lungo incuriosito gli studiosi: si trattava di commissioni private per individui devoti, o El Greco tornava ripetutamente a questo tema come meditazione personale? La risposta rimane sfuggente, ma la ripetizione parla della risonanza del dipinto in un periodo segnato da riforme spirituali e dal culto dei santi. Il momento scelto da El Greco è quello di una comunione solitaria: San Francesco, vestito con il suo ruvido abito, guarda in basso, le mani strette attorno a un teschio, simbolo di mortalità e rinuncia ai desideri terreni. La luce scolpisce i tratti emaciati del santo nell'oscurità, illuminando la sua devozione ascetica e l'intensità della sua vita interiore.

Lo sfondo è scarso, il mondo si ritira, così che rimangono solo Francesco e la sua contemplazione. A differenza dei santi più corporei di Caravaggio, il Francesco di El Greco è allungato, quasi senza peso, il suo desiderio spirituale reso visibile nella forma allungata e nel tratto di pennello tremolante. Il teschio, la cintura di corda e i piedi nudi parlano degli ideali francescani di povertà e umiltà. Le origini precise di questa versione particolare sono incerte, poiché non sono sopravvissuti registri della sua commissione.

Tuttavia, è stata dipinta durante l'ultima decade di El Greco a Toledo, un periodo in cui il suo laboratorio produceva numerose immagini devozionali per cappelle private e collezionisti. Nel corso del tempo, il dipinto è passato di mano in mano, a volte attribuito erroneamente a causa del numero di opere simili e copie di laboratorio. Oggi, si erge come un testimone della visione unica di El Greco al crocevia del Rinascimento e del Manierismo, la sua intensa inquietudine non attenuata dai secoli.