Ninguna otra pintura de Leonardo da Vinci ha sobrevivido en un estado tan inacabado y fragmentado como San Jerónimo en el desierto. Los eruditos han estado desconcertados durante siglos sobre por qué este panel, comenzado alrededor de 1480, nunca fue terminado y, más dramáticamente, por qué fue cortado en piezas más tarde, solo para ser meticulosamente reensamblado en el siglo XIX. La condición deteriorada de la obra y las interrupciones misteriosas la han convertido en un punto de referencia para los debates sobre los métodos de trabajo de Leonardo y las tumultuosas circunstancias de su carrera temprana. En la pintura, Leonardo captura a San Jerónimo en el momento más angustiado de su penitencia en el desierto sirio.

El anciano santo se arrodilla sobre el suelo rocoso, su cuerpo demacrado retorcido en ferviente oración, mientras su mano derecha sostiene una piedra para golpearse el pecho, un gesto de arrepentimiento. A sus pies, un león lo mira con leal quietud, haciendo referencia a la leyenda de Jerónimo quitando una espina de la pata del animal. El paisaje se extiende en una vasta y salvaje extensión, resonando con el aislamiento espiritual del santo.

A diferencia de tratamientos anteriores por artistas como Domenico Ghirlandaio, el Jerónimo de Leonardo no es un erudito distante, sino una figura atormentada por la emoción y el esfuerzo físico, su anatomía representada con un realismo impactante y profundidad psicológica. Los orígenes de la comisión siguen siendo inciertos, y no hay registros contemporáneos que nombren al mecenas. Después de que Leonardo dejó Florencia por Milán, el panel inacabado parece haber sido abandonado, cortado más tarde, posiblemente para su reutilización, antes de que sus fragmentos resurgieran en Roma siglos después. A principios del siglo XIX, las piezas fueron reconocidas como obra de Leonardo y reensambladas, aunque solo se puede conjeturar sobre la apariencia original de la pintura.

Hoy en día, San Jerónimo en el desierto cuelga en los Museos Vaticanos, su superficie desgastada es un testimonio tanto de los peligros de la historia como de la inquieta experimentación de su creador.