Nessun altro dipinto di Leonardo da Vinci è sopravvissuto in uno stato così incompiuto e frammentato come San Girolamo nel deserto. Gli studiosi si sono interrogati per secoli sul perché questo pannello, iniziato intorno al 1480, non sia mai stato completato e, più drammaticamente, sul perché sia stato successivamente tagliato in pezzi - solo per essere meticolosamente rimontato nel XIX secolo. Le condizioni malconce dell'opera e le interruzioni misteriose l'hanno resa un punto di riferimento per i dibattiti sui metodi di lavoro di Leonardo e sulle tumultuose circostanze della sua carriera iniziale. Nella pittura, Leonardo cattura San Girolamo nel momento più angoscioso della sua penitenza nel deserto siriano.

Il santo anziano è in ginocchio sul terreno roccioso, il suo corpo emaciato contorto in fervente preghiera, mentre la sua mano destra stringe una pietra per colpirsi il petto - un gesto di pentimento. Ai suoi piedi, un leone lo guarda con silenziosa lealtà, facendo riferimento alla leggenda di Girolamo che rimuove una spina dalla zampa dell'animale. Il paesaggio si estende in una vasta e selvaggia distesa, riecheggiando l'isolamento spirituale del santo.

A differenza di trattamenti precedenti da parte di artisti come Domenico Ghirlandaio, il Girolamo di Leonardo non è un erudito distante, ma una figura tormentata dall'emozione e dallo sforzo fisico, la sua anatomia resa con un realismo sorprendente e una profondità psicologica. Le origini della commissione rimangono incerte e nessun documento contemporaneo nomina il mecenate. Dopo che Leonardo lasciò Firenze per Milano, il pannello incompiuto sembra essere stato abbandonato, successivamente tagliato - forse per riutilizzo - prima che i suoi frammenti riemergessero a Roma secoli dopo. All'inizio del XIX secolo, i pezzi furono riconosciuti come opera di Leonardo e rimontati, sebbene l'aspetto originale del dipinto possa essere solo ipotizzato.

Oggi, San Girolamo nel deserto è appeso nei Musei Vaticani, la sua superficie malconcia è una testimonianza sia dei pericoli della storia che dell'inquieta sperimentazione del suo creatore.