Ningún otro artista pintó tantas versiones de San Francisco como lo hizo El Greco, y San Francisco y el hermano León meditando sobre la muerte se destaca por su rara inclusión del hermano León, el devoto compañero del santo. Mientras que El Greco regresó a la figura de Francisco más de una docena de veces, esta composición—que data de alrededor de 1600—captura un momento especialmente personal entre los dos frailes. El estado de ánimo y el enfoque de la pintura son tan distintivos que los estudiosos han debatido durante mucho tiempo si fue un encargo privado para un mecenas franciscano o si estaba destinado a un uso devocional más amplio.

Su atmósfera inquietante ha llevado a comparaciones con los místicos españoles de la misma época, cuyas obras sobre la muerte y la humildad eran ampliamente leídas en Toledo. La escena se desarrolla en un momento de profunda contemplación: San Francisco, demacrado y envuelto en su simple hábito, se arrodilla ante un cráneo—el símbolo definitivo de la mortalidad—mientras que el hermano León, más pequeño y dudoso, reza cerca. Los huesos a sus pies y el oscuro fondo en espiral recuerdan al espectador la realidad siempre presente de la muerte. La mirada de Francisco está fija, sus manos unidas con fuerza, como si luchara con el significado del sufrimiento y la esperanza de la resurrección.

La luz, que cae bruscamente sobre el rostro y las manos de Francisco, lo aísla de su entorno, de manera similar a como lo haría Caravaggio en sus propias obras religiosas, aunque las formas alargadas y la pincelada temblorosa de El Greco son inconfundiblemente suyas. La cadena en la cintura de Francisco, un signo de penitencia, y el libro abierto, probablemente la Regla de San Francisco, completan la meditación sobre la mortalidad y la fe. La historia temprana precisa de esta pintura sigue siendo incierta, como suele ocurrir con las obras de El Greco de sus años en Toledo. Es probable que formara parte de una colección devocional privada, quizás en un monasterio franciscano o en el hogar de un mecenas laico inspirado por el llamado a la piedad de la Contrarreforma.

A lo largo de los siglos, la atribución de la pintura nunca ha sido seriamente cuestionada, gracias a su estilo inconfundible y a sus motivos recurrentes. Hoy en día, San Francisco y el hermano León meditando sobre la muerte es reconocido como un ejemplo clave de la visión religiosa tardía de El Greco, un momento en el que su arte se volvió cada vez más introspectivo y expresivo, destacándose del naturalismo de sus contemporáneos italianos. Su hogar actual se encuentra en una importante colección europea, donde continúa invitando a los espectadores a su mundo silencioso y perturbador.