Nessun altro artista ha dipinto tante versioni di San Francesco come ha fatto El Greco, e San Francesco e il fratello Leone che medita sulla morte si distingue per la rara inclusione del fratello Leone, il devoto compagno del santo. Mentre El Greco è tornato alla figura di Francesco più di una dozzina di volte, questa composizione—datata intorno al 1600—cattura un momento particolarmente personale tra i due frati. L'atmosfera e il focus della pittura sono così distintivi che gli studiosi hanno a lungo dibattuto se si trattasse di una commissione privata per un patrono francescano o destinata a un uso devozionale più ampio.

La sua atmosfera inquietante ha portato a confronti con i mistici spagnoli della stessa epoca, le cui opere sulla morte e l'umiltà erano ampiamente lette a Toledo. La scena si svolge in un momento di profonda contemplazione: San Francesco, magro e avvolto nel suo semplice abito, si inginocchia davanti a un teschio—il simbolo definitivo della mortalità—mentre il fratello Leone, più piccolo e più esitante, prega nelle vicinanze. Le ossa ai loro piedi e lo sfondo scuro e vorticoso ricordano allo spettatore la realtà sempre presente della morte. Lo sguardo di Francesco è fisso, le sue mani serrate, come se stesse lottando con il significato della sofferenza e la speranza della resurrezione.

La luce, che cade bruscamente sul volto e sulle mani di Francesco, lo isola dal suo ambiente, proprio come avrebbe fatto Caravaggio nelle sue opere religiose, sebbene le forme allungate e la pennellata tremolante di El Greco siano inconfondibilmente sue. La catena alla vita di Francesco, segno di penitenza, e il libro aperto, probabilmente la Regola di San Francesco, completano la meditazione sulla mortalità e sulla fede. La precisa storia iniziale di questo dipinto rimane poco chiara, come spesso accade con le opere di El Greco dei suoi anni a Toledo. Probabilmente faceva parte di una collezione devozionale privata, forse in un monastero francescano o nella casa di un patrono laico ispirato dall'appello alla pietà della Controriforma.

Nel corso dei secoli, l'attribuzione del dipinto non è mai stata seriamente messa in discussione, grazie al suo stile inconfondibile e ai suoi motivi ricorrenti. Oggi, San Francesco e il fratello Leone che medita sulla morte è riconosciuto come un esempio chiave della visione religiosa tardiva di El Greco, un momento in cui la sua arte è diventata sempre più introspettiva ed espressiva, distinguendosi dal naturalismo dei suoi contemporanei italiani. La sua attuale collocazione si trova in una importante collezione europea, dove continua a invitare gli spettatori nel suo mondo silenzioso e inquietante.