En 1518, Raphaël était à l'apogée de son talent, supervisant un atelier animé à Rome, lorsqu'il produisit Sainte Marguerite et le Dragon, un sujet qu'il aborda plus d'une fois et qui était très prisé par les collectionneurs de son temps. La renommée de la peinture s'est rapidement répandue, en partie parce qu'on croyait qu'elle était l'une des dernières œuvres que l'artiste avait personnellement touchées avant sa mort prématurée seulement deux ans plus tard. Le médium précis reste incertain, ajoutant à l'aura de mystère qui entoure depuis longtemps la pièce.

De nombreuses copies et versions d'atelier existent, mais l'original, avec son traitement délicat des traits de la sainte, s'est toujours démarqué. Au centre de la scène se tient Sainte Marguerite, sereine et composée, quelques instants après son évasion miraculeuse du dragon qui cherchait à la dévorer. Selon la légende, Marguerite, une martyre chrétienne d'Antioche, a été avalée entière par un dragon, mais est ressortie indemne lorsque sa croix a irrité les entrailles de la bête. Raphaël capture les conséquences : Marguerite se dresse triomphante, le regard levé vers le ciel, le dragon se tordant à ses pieds, un symbole du mal conquis par la foi.

La douce lumière tombant sur sa robe blanche souligne sa pureté, tandis que la croix qu'elle tient est à la fois son arme et son salut. Comparée aux représentations plus tumultueuses de la même légende par Tintoret, la Marguerite de Raphaël irradie une assurance calme, le drame résolu en faveur d'une victoire silencieuse. Le parcours de Sainte Marguerite et le Dragon à travers l'histoire est un patchwork d'admiration et d'incertitude. Bien que la commande originale ne soit pas enregistrée de manière définitive, il est probable qu'un mécène privé, désireux d'inspiration religieuse et du prestige de posséder un Raphaël, ait recherché l'artiste pour cette œuvre.

Au fil des siècles, la peinture a été attribuée, réattribuée et copiée, son attribution étant parfois débattue en raison de l'implication de l'atelier de Raphaël. Aujourd'hui, elle est reconnue comme un témoignage du style tardif de Raphaël, où clarté, grâce et retenue narrative se rejoignent. La peinture réside désormais dans une grande collection européenne, continuant d'inviter à la fois à la dévotion et à l'attention académique.