В 1518 году Рафаэль находился на пике своих сил, управляя шумной мастерской в Риме, когда он создал Святую Маргариту и дракона — тему, к которой он обращался не раз, и которая была высоко ценима коллекционерами его времени. Слава картины быстро распространилась, отчасти потому, что считалось, что это одно из последних произведений, к которым художник прикасался лично перед своей преждевременной смертью всего через два года. Точный материал остается неопределенным, что добавляет атмосферу загадки, которая долгое время окружала это произведение.

Копии и версии из мастерской в большом количестве, но оригинал, с его тонким изображением черт святой, всегда выделялся. В центре сцены стоит святая Маргарита, спокойная и собранная, в момент ее чудесного спасения от дракона, который пытался ее поглотить. Согласно легенде, Маргарита, христианская мученица из Антиохии, была проглочена целиком драконом, но вышла невредимой, когда ее крест раздражал внутренности зверя. Рафаэль запечатлевает последствия: Маргарита стоит триумфально, ее взгляд устремлен к небесам, дракон извивается у ее ног — символ зла, побежденного верой.

Нежное падение света на ее белую одежду подчеркивает ее чистоту, в то время как крест, который она держит, является и ее оружием, и ее спасением. В сравнении с более бурными изображениями той же легенды Тинторетто, Маргарита Рафаэля излучает спокойную уверенность, драма разрешена в пользу тихой победы. Путешествие Святой Маргариты и дракона через историю — это мозаика восхищения и неопределенности. Хотя оригинальная комиссия не зафиксирована однозначно, вероятно, что частный покровитель, стремившийся как к религиозному вдохновению, так и к престижу обладания Рафаэлем, обратился к художнику за этой работой.

На протяжении веков картина была атрибутирована, переатрибутирована и копирована, ее авторство иногда оспаривалось из-за участия мастерской Рафаэля. Сегодня она признана свидетельством позднего стиля Рафаэля, где ясность, грация и сдержанность повествования соединяются. Картина сейчас находится в крупной европейской коллекции, продолжая привлекать как преданность, так и научное внимание.