En 1515, Raphaël a été commandé par le Pape Léon X pour concevoir une série de cartons monumentaux pour des tapisseries destinées à la Chapelle Sixtine, parmi lesquelles se trouvait Le Sacrifice à Lystre. Ce qui rend cette œuvre remarquable, c'est qu'elle a été conçue non pas comme une peinture à accrocher au mur, mais comme un modèle à taille réelle pour les tisserands, une collaboration ambitieuse entre la Haute Renaissance italienne et les ateliers de tapisseries flamands de Pieter van Aelst à Bruxelles. Les tapisseries, tissées avec des fils d'or et d'argent, étaient si coûteuses que, comme l'a noté Vasari, "elles étaient considérées comme plus précieuses que les peintures".

Seule une poignée de ces cartons ont survécu, et leur parcours d'outils d'atelier à œuvres d'art vénérées est une histoire en soi. La scène capture un moment dramatique des Actes des Apôtres : Paul et Barnabé, ayant guéri un homme boiteux dans la ville de Lystre, sont pris par les habitants pour des dieux. Dans la composition, l'homme guéri se lève au centre, ses bras tendus reflétant à la fois gratitude et confusion. À droite, un prêtre se prépare à sacrifier un taureau devant les apôtres ; Paul, vêtu d'un manteau rouge, gesticule avec urgence pour arrêter le sacrifice, tandis que Barnabé regarde avec inquiétude.

L'ardeur de la foule est palpable dans leurs mains levées et leurs visages avides, tandis que l'architecture classique et les costumes romains ancrent l'histoire dans l'antiquité. Contrairement au traitement plus tumultueux du même sujet par Rubens plus tard, Raphaël dispose les figures avec une clarté calme, équilibrant le drame narratif avec un ordre harmonieux. Le carton original de Le Sacrifice à Lystre est maintenant conservé au Victoria and Albert Museum à Londres, l'un des sept survivants de la série. Après leur utilisation à Bruxelles, les cartons ont été renvoyés en Italie, trouvant plus tard leur chemin vers l'Angleterre au XVIIe siècle, où ils étaient prisés par Charles Ier.

Les tapisseries elles-mêmes restent au Vatican, encore exposées lors d'occasions spéciales dans la Chapelle Sixtine. Cette œuvre se situe à un moment charnière de la carrière de Raphaël, reflétant son passage de la peinture à des projets à grande échelle pour le pape, et son influence à la fois sur le design de tapisseries et sur le développement plus large de l'art de la Renaissance.