Quando Anthony van Dyck dipinse Cardinale Bentivoglio (1579–1644), stava catturando uno dei diplomatici più potenti dell'inizio del XVII secolo, un uomo che era stato recentemente esiliato da Roma con l'accusa di intrigo politico. La fama del ritratto si diffuse rapidamente in tutta Europa; si diceva che avesse impressionato talmente il Papa Urbano VIII da lamentare la perdita di una presenza così dignitosa dalla sua corte. La profondità psicologica e la grandezza della pittura stabilirono un nuovo standard per il ritratto ecclesiastico, con i contemporanei che si meravigliavano di come van Dyck potesse, come disse un cronista, "dipingere l'anima così come il volto." Il cardinale è seduto, vestito di cremisi e bianco, nel preciso momento in cui si volta per incontrare lo sguardo dello spettatore — un incontro sia formale che intimo.

La sua mano destra poggia leggermente su una lettera, un sottile cenno alla sua carriera diplomatica, mentre il pesante drappeggio e la sedia ornata sottolineano il suo rango. L'uso della luce da parte di van Dyck scolpisce il cardinale dallo sfondo scuro, illuminando la sua espressione intelligente e leggermente diffidente, e attirando l'attenzione sulle trame raffinate della seta e del pizzo. Rispetto ai ritratti precedenti di ecclesiastici di Tiziano, l'approccio di van Dyck è meno incentrato sulla grandezza e più sulla vita interiore del soggetto, utilizzando la posa e lo sguardo per suggerire sia autorità che vulnerabilità. La data esatta e le circostanze della commissione rimangono incerte, ma si crede ampiamente che Cardinale Bentivoglio posò per van Dyck durante il soggiorno italiano dell'artista, intorno al 1622–1623, quando stava già guadagnando reputazione tra l'élite.

La storia successiva del dipinto è una testimonianza del suo prestigio: è passata attraverso diverse collezioni importanti, tra cui quella della famiglia Medici, prima di entrare nelle collezioni del Palazzo Pitti a Firenze, dove rimane oggi. Per van Dyck, questo ritratto segnò un punto di svolta, confermando il suo status di principale ritrattista della sua generazione e aprendo la strada al suo successivo successo alla corte inglese.