Quando Piero della Francesca dipinse Santa Apolonia nel 1454, scelse un soggetto le cui reliquie erano recentemente diventate il fulcro di una fervente devozione in tutta Italia. La popolarità della santa aumentò vertiginosamente dopo che un dente che si credeva appartenesse a lei fu portato a Firenze all'inizio del 1400, scatenando sia pellegrinaggi che commissioni artistiche. Questo dipinto si distingue come una delle prime rappresentazioni conosciute di una figura singola di Apolonia, che era apparsa principalmente in scene di martirio affollate.

Le origini dell'opera rimangono misteriose: non è registrato alcun committente e il medium stesso è ancora oggetto di dibattito tra gli studiosi. Al centro, Piero della Francesca cattura Apolonia nel momento di una calma resistenza, mentre tiene in mano lo strumento del suo martirio: una coppia di pinze che afferra un dente. Secondo la leggenda, Apolonia era una martire cristiana ad Alessandria intorno al 249 d.C., a cui furono estratti i denti con violenza prima che saltasse tra le fiamme piuttosto che rinunciare alla sua fede. Qui, Piero rinuncia al dramma della violenza, presentando invece la santa in piedi, con uno sguardo fermo e dignitoso.

La delicata catena d'oro attorno al suo collo e le morbide pieghe geometriche della sua veste parlano della fascinazione di Piero per l'ordine matematico e la grazia umana — qualità che distinguono il suo lavoro dalle rappresentazioni più emotive di contemporanei come Fra Angelico. La storia precoce del dipinto è in gran parte non documentata, e non è chiaro per chi fosse stato commissionato o dove fosse esposto per la prima volta. Nel corso dei secoli, Santa Apolonia è stata attribuita a mani diverse, ma il consenso ora accredita fermamente Piero della Francesca, allineandola stilisticamente con il suo lavoro degli anni '50 del 1400. Oggi, il dipinto è riconosciuto come un esempio chiave della prima esplorazione dell'artista dell'immagine devozionale a figura singola, un formato che sarebbe diventato sempre più popolare nel Rinascimento.

La sua sopravvivenza, nonostante le incertezze del suo viaggio, offre uno sguardo raro e intimo sia sul culto dei santi che sul linguaggio in evoluzione della pittura italiana a metà del XV secolo.