Quando Bartolomé Estebán Murillo dipinse Il santo penitente Girolamo intorno al 1650, stava entrando in un periodo di crescente fama a Siviglia, e quest'opera si distingue come uno dei suoi trattamenti più precoci e drammatici del santo. A differenza delle sue immagini successive, più morbide, di santi e bambini, qui Murillo incanala l'intensità della Controriforma, quando gli artisti erano incoraggiati a ispirare devozione attraverso l'emozione cruda e il realismo. La popolarità del dipinto è attestata dal numero di versioni e copie prodotte nei decenni successivi, sia dallo stesso Murillo che dal suo laboratorio.

Questo fervore per San Girolamo come soggetto non era unico a Murillo; si diffuse nell'arte religiosa spagnola, riflettendo la fascinazione dell'epoca per il pentimento e la lotta spirituale. San Girolamo, il traduttore della Bibbia in latino, è colto in un momento di profonda penitenza, solo nel deserto. Murillo lo mostra in ginocchio, a torso nudo, mentre stringe una pietra con cui si batte il petto, un gesto di rimorso tratto dall'iconografia tradizionale. Il teschio accanto a lui è un memento mori, un promemoria della mortalità, mentre il crocifisso e il libro aperto segnalano la sua devozione e erudizione.

La luce cade drammaticamente sulla forma muscolosa di Girolamo, intensificando il senso di lotta fisica e spirituale. Rispetto al Girolamo emaciato, quasi scheletrico, dipinto da El Greco, il santo di Murillo è robusto e umano, la sua sofferenza rappresentata con una calore e immediatezza che sarebbero diventate il marchio di fabbrica dell'artista. La commissione esatta di questo dipinto rimane incerta, sebbene probabilmente fosse destinata a un'istituzione religiosa sevillana o a un mecenate privato in cerca di un'immagine di penitenza e redenzione. Nel corso dei secoli, Il santo penitente Girolamo è passato attraverso varie mani, riflettendo l'appeal duraturo delle opere religiose di Murillo.

Oggi è riconosciuto come un esempio fondamentale della pittura spagnola barocca, segnando il passaggio di Murillo dall'influenza dell'austerità di Zurbarán al suo stile più compassionevole. Sebbene il medium del dipinto non sia documentato con certezza, il suo impatto sulle rappresentazioni successive di santi in Spagna è indiscutibile e rimane un punto di riferimento per comprendere le ambizioni precoci di Murillo e il clima devozionale della Siviglia di metà Seicento.