Nenhum outro artista pintou São Francisco com tanta frequência ou intensidade quanto El Greco. No final do século XVI, a Contrarreforma espanhola desencadeou uma onda de devoção ao santo, e El Greco respondeu com pelo menos uma dúzia de versões de São Francisco em Êxtase, cada uma explorando as experiências místicas do frade de uma maneira diferente. Esta pintura de 1590 está entre as mais antigas, criada logo após El Greco se estabelecer em Toledo, onde patronos franciscanos e colecionadores locais clamavam por imagens dos êxtases do santo. A cena captura o momento do transporte espiritual de São Francisco, sozinho em uma desolada wilderness, com as mãos unidas em oração, a cabeça inclinada para cima como se estivesse ouvindo uma voz que apenas ele pode ouvir.

O pintor coloca o santo contra um céu escuro e tempestuoso, onde um raio de luz cai diretamente sobre seu rosto e seu hábito áspero, sugerindo uma presença divina. Aos pés de Francisco, encontra-se um crânio, um tradicional memento mori, lembrando aos espectadores da mortalidade e da promessa de salvação. Ao contrário das visões serenas e ordenadas de Murillo ou Zurbarán, o Francisco de El Greco é magro, alongado e quase febril, seu êxtase representado não como uma suave inspiração, mas como uma turbulência física e emocional. As origens exatas desta pintura permanecem incertas, pois os registros de sua encomenda não sobreviveram, mas seu estilo e tema a colocam firmemente no período inicial de Toledo de El Greco.

Ao longo dos séculos, versões de São Francisco em Êxtase circularam por igrejas espanholas, capelas privadas e lares de colecionadores, muitas vezes mal atribuídas ou confundidas entre si devido às suas semelhanças. Hoje, esta tela em particular é reconhecida como um exemplo chave da intensidade espiritual de El Greco e sua abordagem distinta da arte religiosa no alvorecer do Século de Ouro espanhol.