Nessun altro artista ha dipinto San Francesco così spesso o con tanta intensità come El Greco. Alla fine del XVI secolo, la Controriforma spagnola scatenò un'ondata di devozione verso il santo, e El Greco rispose con almeno una dozzina di versioni di San Francesco in Estasi, ognuna delle quali esplorava le esperienze mistiche del frate in una chiave diversa. Questo dipinto del 1590 è tra i più antichi, creato poco dopo che El Greco si stabilì a Toledo, dove i patroni francescani e i collezionisti locali chiedevano immagini degli estasi del santo. La scena cattura il momento del trasporto spirituale di San Francesco, solo in una wilderness rocciosa, con le mani unite in preghiera, la testa inclinata verso l'alto come se stesse ascoltando una voce che solo lui può sentire.

Il pittore colloca il santo contro un cielo scuro e tempestoso, dove un raggio di luce cade direttamente sul suo volto e sul suo abito ruvido, suggerendo una presenza divina. Ai piedi di Francesco giace un teschio, un tradizionale memento mori, che ricorda agli spettatori la mortalità e la promessa di salvezza. A differenza delle serene e ordinate visioni di Murillo o Zurbarán, il Francesco di El Greco è magro, allungato e quasi febbricitante, la sua estasi rappresentata non come una dolce ispirazione, ma come un tumulto fisico ed emotivo. Le origini esatte di questo dipinto rimangono incerte, poiché non sono sopravvissuti registri del suo incarico, ma il suo stile e soggetto la collocano saldamente nel periodo toledano iniziale di El Greco.

Nel corso dei secoli, versioni di San Francesco in Estasi sono passate attraverso chiese spagnole, cappelle private e case di collezionisti, spesso mal attribuite o confuse tra loro a causa delle loro somiglianze. Oggi, questa particolare tela è riconosciuta come un esempio chiave dell'intensità spirituale di El Greco e del suo approccio distintivo all'arte religiosa all'alba del Secolo d'Oro spagnolo.