Nenhum outro artista pintou a Sagrada Família como El Greco, e em A Sagrada Família com Maria Madalena ele acrescenta uma figura raramente vista nesta cena: a própria Maria Madalena. A presença da penitente Madalena entre Jesus, Maria e José tem intrigado estudiosos por séculos, uma vez que ela não faz parte da Natividade canônica ou da vida inicial de Cristo. Existem várias versões desta composição, sugerindo que El Greco retornou a este agrupamento incomum mais de uma vez, possivelmente a pedido de um patrono específico ou para as necessidades devocionais da elite de Toledo.

A data da pintura e o comissionador original permanecem desconhecidos, aprofundando o ar de mistério que a envolve. No coração da tela, o menino Cristo é embalado pela Virgem Maria, enquanto José se encontra protetivamente próximo. Maria Madalena se ajoelha ao lado, seu longo cabelo e o jarro de unguento a identificam de maneira inconfundível. Seu olhar está fixo no Menino Cristo, com as mãos unidas em devoção — um gesto que insinua seu papel posterior como testemunha da Ressurreição.

A luz incide com mais força sobre os rostos e as mãos, atraindo o espectador para a intimidade do momento. Ao contrário das Sagradas Famílias mais ordenadas e serenas pintadas por Rafael, as figuras de El Greco são alongadas, suas formas animadas por drapeados em espiral e uma sensação quase elétrica de movimento. A trajetória desta versão particular de A Sagrada Família com Maria Madalena não está totalmente documentada, o que é típico de muitas das obras de El Greco de seu período em Toledo. Provavelmente se originou na Espanha, onde o artista passou a maior parte de sua vida, e pode ter adornado uma capela privada ou uma casa nobre.

Com o tempo, a pintura foi atribuída a várias fases da carreira de El Greco, com alguns especialistas notando a pincelada mais solta e as cores ousadas características de seu estilo maduro. Hoje, ela se ergue como um testemunho da visão singular de El Greco, misturando a cor veneziana, a iconografia bizantina e o misticismo espanhol em uma cena que é ao mesmo tempo familiar e absolutamente única.