L'aspetto più intrigante di Ritratto di un Cardinale è che, nonostante la sua fama e la mano di Raffaello, l'identità del soggetto rimane un mistero. Nel corso dei secoli, studiosi hanno dibattuto se il soggetto sia Alessandro Farnese, futuro Papa Paolo III, o un altro ecclesiastico di alto rango del cerchio romano dell'artista. Nessun documento contemporaneo registra la commissione e nessuna iscrizione rivela il nome del cardinale.

Questa incertezza ha solo approfondito il fascino del dipinto, attirando spettatori e storici dell'arte in un gioco di indovinelli secolare. Il cardinale è seduto in tre quarti rispetto allo spettatore, il suo sguardo è sia diretto che riservato, vestito con il ricco e profondo rosso del potere ecclesiastico. Le pieghe della sua mozzetta e il delicato bianco del suo rochet sono rese con una precisione che parla sia di ricchezza che di autorità spirituale. L'attenzione di Raffaello alle mani del soggetto—una che riposa tranquillamente, una guantata, l'altra nuda—suggerisce sia prontezza che contenimento, un uomo abituato a esercitare influenza con sottigliezza.

La luce soffusa modella i suoi tratti, conferendo al cardinale un'umanità che contrasta con i ritratti più formali e distanti di ecclesiastici da parte di artisti precedenti come Perugino. Mentre Perugino privilegiava la simmetria e la calma idealizzata, Raffaello porta una presenza psicologica, accennando alla vita interiore del suo soggetto anonimo. Come per molti dei ritratti di Raffaello, la storia precoce del dipinto è oscura. Probabilmente risale al suo periodo romano, intorno al 1510-1511, quando era al culmine delle sue capacità e molto richiesto alla corte papale.

L'opera è passata attraverso le mani di diverse collezioni europee, la sua attribuzione a Raffaello non è mai stata seriamente messa in discussione, sebbene la mancanza di documentazione abbia lasciato spazio a speculazioni. Oggi, Ritratto di un Cardinale è ammirato non solo per la sua brillantezza tecnica, ma anche come un esempio chiave dello stile di ritratto maturo di Raffaello, che combina intuizione psicologica con eleganza raffinata. Il suo posto nella carriera dell'artista segna un punto di svolta, quando il ritratto divenne per lui importante quanto le grandi commissioni religiose.