Aucune autre peinture survivante de Piero della Francesca n'est connue pour s'être concentrée sur un seul héros mythologique : Hercule se tient seul dans l'œuvre de l'artiste, une rare incursion dans le monde de la légende ancienne. Ce panneau, peint vers 1465, était probablement destiné à faire partie d'un cycle décoratif pour un palais ou un studiolo, où les images de vertu et de force inspiraient leurs spectateurs. La survie de l'œuvre est en elle-même remarquable, car tant de panneaux laïques de la Renaissance ont été perdus, réutilisés ou détruits par la suite. Ici, Piero della Francesca capture Hercule au repos mais alerte, faisant une pause après un exploit de force.

Le héros se tient dans un contrapposto classique, massue à la main, son corps rendu avec la clarté froide et la précision géométrique pour lesquelles Piero est connu. Chaque muscle est défini, mais le regard d'Hercule est calme, presque introspectif — un contraste frappant avec la violence souvent observée dans les représentations d'artistes comme Antonio del Pollaiuolo, dont Hercule et l'Hydre est tout mouvement et lutte. La peau de lion drapée sur l'épaule d'Hercule fait directement référence à son premier travail, le meurtre du Lion de Némée, un symbole de courage invincible. Le cadre original et le mécène de Hercule restent incertains, tout comme sa fonction prévue — qu'il s'agisse d'une partie d'une série ou d'une pièce autonome.

Au fil des siècles, le panneau a voyagé loin de son foyer probable dans le centre de l'Italie, passant par des collections privées avant d'entrer dans la sphère publique. Aujourd'hui, il est abrité au Musée Isabella Stewart Gardner à Boston, où il se dresse comme un témoignage de l'engagement rare de Piero della Francesca avec le mythe et de sa vision unique de la vertu héroïque. Les formes nettes et la monumentalité de la peinture marquent un tournant dans la carrière de l'artiste, annonçant la grandeur calme de ses œuvres religieuses ultérieures.