Nessun altro lavoro di El Greco porta il nome di Manusso Theotokopoulos, e il titolo stesso del dipinto è un enigma: "Manusso" non è una parola spagnola o greca e non appare negli inventari contemporanei. Alcuni studiosi suggeriscono che il nome possa essere una corruzione o un soprannome affettuoso per un membro della famiglia di El Greco, forse addirittura suo figlio Jorge Manuel Theotokopoulos, che spesso collaborava con lui nel suo laboratorio di Toledo. Il dipinto risale al 1603, un periodo in cui El Greco era all'apice della sua fama, ricevendo importanti commissioni per le chiese e i monasteri di Toledo.

Tuttavia, a differenza dei suoi grandi altari, quest'opera è avvolta nel mistero, la cui identità e scopo del soggetto sono ancora oggetto di dibattito. La figura in Manusso Theotokopoulos è catturata in un momento di introspezione, il suo sguardo leggermente distolto dallo spettatore, le mani che riposano dolcemente su un libro chiuso. I tratti allungati del soggetto—caratteristiche distintive dello stile tardo di El Greco—sono accentuati da un raggio di luce che scolpisce il suo volto dallo sfondo ombroso, conferendo un'aria di intensità spirituale. Il libro potrebbe suggerire apprendimento o devozione, e la palette sobria attira l'attenzione sull'espressione pensierosa del soggetto.

A differenza dei ritratti formali, quasi rigidi di Tiziano, che El Greco ammirava, quest'opera sembra cercare la vita interiore del suo soggetto, dissolvendo il confine tra ritratto e meditazione. Si sa poco sulla storia precoce del dipinto; non sono sopravvissuti documenti di commissione, e il suo medium rimane incerto, anche se è probabile che si tratti di olio su tela, data la pratica di El Greco all'epoca. Non è elencato nei principali inventari iniziali delle sue opere, e la sua posizione nei secoli successivi è poco chiara. Solo nel ventesimo secolo gli studiosi hanno iniziato a studiarlo da vicino, dibattendo sia la sua attribuzione che l'identità di "Manusso".

Oggi, Manusso Theotokopoulos si erge come una testimonianza del lato enigmatico della carriera tardiva di El Greco, invitando gli spettatori a riflettere sia sull'uomo dietro il pennello che sul soggetto dietro il nome.